D-二聚體（D-dimer）相關(guān)血栓類共識(shí)指南匯總

D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白在纖溶系統(tǒng)作用下產(chǎn)生的可溶性降解產(chǎn)物，血栓形成時(shí)因血栓纖維蛋白溶解導(dǎo)致D-二聚體濃度升高。D-二聚體被認(rèn)為是凝血和纖維蛋白溶解激活的生物標(biāo)志物，通常用于臨床中、低概率患者排除靜脈血栓栓塞，也可用于評(píng)估血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)抗凝治療、診斷和監(jiān)測(cè)DIC、排除急性主動(dòng)脈夾層（AAD）以及預(yù)測(cè)、管理嚴(yán)重感染和膿毒癥患者的血栓并發(fā)癥。

1.名詞介紹

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）
深靜脈血栓（DVT）與肺血栓栓塞（PTE）統(tǒng)稱為VTE，是同種疾病在不同階段的表現(xiàn)形式。DVT的主要不良后果是PTE和血栓后綜合征（post thrombotic syndrome，PTS），它可以顯著影響患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡。[1]

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）
DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢。血栓脫落可引起肺動(dòng)脈栓塞。

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）
由內(nèi)源或外源性栓子阻塞肺動(dòng)脈引起肺循環(huán)和右心功能障礙的臨床綜合征，包括肺血栓栓塞（PTE）、脂肪栓塞、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等。PTE為肺栓塞的最常見類型，主要來源于下肢的深靜脈血栓形成（DVT），占肺栓塞的90%以上。[2][4][10]

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）
最常見的急性肺栓塞類型，由來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要病理生理特征和臨床表現(xiàn)，占急性肺栓塞的絕大多數(shù)，通常所稱的急性肺栓塞即PTE。[2]

顱內(nèi)靜脈血栓形成 （cerebral venous thrombosis，CVT）
指由各種病因引起的顱內(nèi)靜脈或靜脈竇血栓形成，使血液回流受阻或腦脊液循環(huán)障礙，導(dǎo)致顱內(nèi)高壓和局灶腦損害為特征的一類腦血管病。[9]

彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）
DIC是在許多疾病基礎(chǔ)上，致病因素?fù)p傷微血管體系，導(dǎo)致凝血活化，全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，引起以出血及微循環(huán)衰竭為特征的臨床綜合征。[8]

易栓癥（thrombophilia）
指因各種遺傳性或獲得性因素導(dǎo)致容易發(fā)生血栓形成和血栓栓塞的病理狀態(tài)。主要臨床表現(xiàn)為靜脈血栓栓塞癥（VTE）：如深靜脈血栓形成、肺栓塞、顱內(nèi)靜脈血栓形成、門靜脈血栓形成、腸系膜靜脈血栓形成等。[6]

遺傳性易栓癥存在顯著的種族差異。歐美人群以凝血因子功能增強(qiáng)為主，包括F5 Leiden和F2 G20210A突變；我國(guó)和亞洲其他地區(qū)以抗凝蛋白缺陷為主，包括抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥、血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin, TM）缺陷癥等。[6]

2.深靜脈血栓

2.1病因

深靜脈血栓形成（DVT）的主要原因是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)。危險(xiǎn)因素包括原發(fā)性和繼發(fā)性因素，多見于大手術(shù)或嚴(yán)重創(chuàng)傷后、長(zhǎng)期臥床、肢體制動(dòng)、腫瘤患者等。[1]

2.2臨床表現(xiàn)

根據(jù)發(fā)病時(shí)間，DVT分為急性期、亞急性期和慢性期。急性期是指發(fā)病14 d以內(nèi)；亞急性期是指發(fā)病15-30 d；發(fā)病30 d以后進(jìn)入慢性期；早期DVT包括急性期和亞急性期。[1]

急性下肢DVT主要表現(xiàn)為患肢的突然腫脹、疼痛等，體檢患肢呈凹陷性水腫、軟組織張力增高、皮膚溫度增高，在小腿后側(cè)和/或大腿內(nèi)側(cè)、股三角區(qū)及患側(cè)髂窩有壓痛。發(fā)病1-2周后，患肢可出現(xiàn)淺靜脈顯露或擴(kuò)張。[1]

2.3輔助檢查—D-二聚體測(cè)定

下肢DVT時(shí)，血液中D-二聚體的濃度升高，但臨床的其他一些情況如手術(shù)后、孕婦、危重及惡性腫瘤時(shí)，D-二聚體也會(huì)升高，因此，D-二聚體檢查的敏感性較高、特異性差。可用于急性VTE的篩查、特殊情況下DVT的診斷、療效評(píng)估和VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度評(píng)估。[1]

2.4 綜合評(píng)估和診斷流程

圖1. DVT綜合評(píng)估和診斷流程

1）DVT的Wells評(píng)分：≤2分，提示DVT臨床低度可能；>2分，提示DVT臨床高度可能。
2）DVT臨床低度可能的患者，推薦進(jìn)行高敏D-二聚體檢測(cè)。如D-二聚體結(jié)果陰性，可基本排除急性DVT；如D-二聚體結(jié)果陽性，推薦進(jìn)一步行靜脈加壓超聲（CUS）檢查。
3）DVT臨床高度可能的患者，CUS檢查可作為首選的影像學(xué)檢查手段，D-二聚體檢測(cè)不能單獨(dú)作為診斷或排除DVT的依據(jù)。
4）以下情況時(shí)，若僅單次CUS陰性，建議1周內(nèi)復(fù)查CUS：①DVT臨床低度可能且D-二聚體陽性；②DVT臨床高度可能，無論D-二聚體陰性或陽性。
5）DVT臨床高度可能，如CUS為陰性或不確定，可考慮行磁共振靜脈血管成像、靜脈血管造影進(jìn)一步檢查。[4]

注：D-二聚體的檢測(cè)方法多種多樣，其中高敏D-二聚體檢測(cè)法的診斷敏感性優(yōu)于全血法和乳膠半定量法（中等敏感度檢查法）。[4]

2.5溶栓治療

1）方法
溶栓方法包括導(dǎo)管接觸性溶栓和系統(tǒng)溶栓，導(dǎo)管接觸性溶栓（catheter directed thrombolysis，CDT）是將溶栓導(dǎo)管置入靜脈血栓內(nèi)，溶栓藥物直接作用于血栓；而系統(tǒng)溶栓是經(jīng)外周靜脈全身應(yīng)用溶栓藥物。其中CDT優(yōu)勢(shì)明顯，能顯著提高血栓溶解率，降低PTS發(fā)生率，治療時(shí)間短，并發(fā)癥少，為臨床首選溶栓方法。[1]

2）并發(fā)癥
溶栓治療最常見的并發(fā)癥是出血，與用藥劑量、方式和時(shí)間有關(guān)，劑量越大、治療時(shí)間越長(zhǎng)，出血風(fēng)險(xiǎn)越大，全身用藥比局部用藥出血的風(fēng)險(xiǎn)大。溶栓后出血轉(zhuǎn)化一般發(fā)生在溶栓后36 h內(nèi)。因此，溶栓治療后48 h內(nèi)應(yīng)密切觀察病情變化。我國(guó)人群普遍屬于較“低凝”或“易出血”體質(zhì)，需警惕出血風(fēng)險(xiǎn)。[1][6][3]

3）監(jiān)測(cè)指標(biāo)
A.血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）含量；B.血小板計(jì)數(shù)；C.D-二聚體。其中D-二聚體能夠靈敏地反映溶栓治療是否有效，如果D-二聚體值由治療中的高點(diǎn)降低并逐漸趨于正常、或維持較低水平而不再升高，此時(shí)可考慮停用溶栓藥物。[1]

急性DVT抗凝治療終止后1個(gè)月，根據(jù)D-二聚體水平和患者性別，確定是否需進(jìn)行延展期抗凝治療。終止抗凝治療后，1個(gè)月內(nèi)D-二聚體升高的患者，VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是D-二聚體陰性患者的2倍。對(duì)此類患者決定是否停止抗凝治療應(yīng)更加謹(jǐn)慎。[4]

3.肺血栓栓塞癥

3.1病理

PTE栓子大部分來源于下肢深靜脈。多數(shù)情況下PTE繼發(fā)于DVT，約70%的PTE患者可在下肢發(fā)現(xiàn)DVT；而在近端DVT患者中，通常有50%的患者存在癥狀性或無癥狀PTE。PTE可以發(fā)生在單一或多部位，多部位或雙側(cè)性更為常見，且易發(fā)生于右側(cè)和下肺葉。[10]

3.2實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

1）血液學(xué)檢測(cè)
A.D-二聚體
D-二聚體對(duì)急性PTE的診斷敏感度在92%-100%，對(duì)于低、中度臨床可能性患者具有較高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，若D-二聚體含量<500 μg/L，可基本排除急性PTE。D-二聚體對(duì)于診斷PTE的陽性預(yù)測(cè)價(jià)值較低，不能用于確診。 B.血漿肌鈣蛋白 肌鈣蛋白I（cTnI）及肌鈣蛋白T（cTnT）是評(píng)價(jià)心肌損傷的指標(biāo)。急性PTE并發(fā)右心功能不全（RVD）可引起肌鈣蛋白升高，水平越高，提示心肌損傷程度越嚴(yán)重。目前認(rèn)為肌鈣蛋白升高提示急性PTE患者預(yù)后不良。 C.腦鈉肽（BNP）和N-末端腦鈉肽前體（NT-proBNP） BNP和NT-proBNP是心室肌細(xì)胞在心室擴(kuò)張或壓力負(fù)荷增加時(shí)合成和分泌的心源性激素，急性PTE患者右心室后負(fù)荷增加，室壁張力增高，血BNP和NT-proBNP水平升高，升高水平可反映RVD及血流動(dòng)力學(xué)紊亂嚴(yán)重程度，無明確心臟基礎(chǔ)疾病者如果BNP或NT-proBNP增高，需考慮PTE可能；同時(shí)該指標(biāo)也可用于評(píng)估急性PTE的預(yù)后。 2）影像學(xué)檢測(cè) PTE的確診檢查包括CT肺動(dòng)脈造影（CTPA）、核素肺通氣/灌注（V/Q）顯像、磁共振肺動(dòng)脈造影（MRPA）、肺動(dòng)脈造影等。CTPA是確診PTE的首選檢查方法，可直觀地顯示肺動(dòng)脈內(nèi)血栓形態(tài)、部位及血管堵塞程度，對(duì)PTE診斷的敏感性和特異性均較高，且無創(chuàng)、便捷。[10]

3.3疑似診斷及確診

1）推薦基于臨床經(jīng)驗(yàn)或應(yīng)用臨床可能性評(píng)分（簡(jiǎn)化的Wells評(píng)分、修訂的Geneva評(píng)分量表）對(duì)急性PTE進(jìn)行疑診的臨床評(píng)估。
2）推薦臨床評(píng)估聯(lián)合D-二聚體檢測(cè)進(jìn)一步篩查急性PTE。
3）臨床評(píng)估低度可能的患者，如D-二聚體檢測(cè)陰性，可基本除外急性PTE，如D-二聚體檢測(cè)陽性，建議行確診檢查。
4）臨床評(píng)估高度可能的患者，建議直接行確診檢查。[10]

評(píng)估D-二聚體檢測(cè)結(jié)果的診斷價(jià)值時(shí)應(yīng)該考慮年齡因素的影響，D-二聚體的正常閾值應(yīng)該根據(jù)年齡進(jìn)行修正。對(duì)臨床評(píng)估高度可能的患者，D-二聚體檢測(cè)陰性的可能性比較低，無論D-二聚體檢測(cè)結(jié)果如何，應(yīng)進(jìn)行確診檢查。[10]

圖2. 高危肺血栓栓塞癥診斷流程

圖3.非高危肺血栓栓塞癥診斷流程

4.顱內(nèi)靜脈血栓形成

4.1病因

與腦動(dòng)脈系統(tǒng)血栓栓塞性疾病不同，CVT發(fā)病年齡通常較輕，一般無高血壓、糖尿病、心臟病或高脂血癥等傳統(tǒng)腦血管病危險(xiǎn)因素。多數(shù)CVT患者存在一種或多種危險(xiǎn)因素，包括：各種遺傳性或繼發(fā)性血栓形成傾向（如Ⅴ因子Leiden突變、凝血酶G20210A突變、高同型半胱氨酸血癥、蛋白C、蛋白S或抗凝血酶Ⅲ缺陷）、妊娠、產(chǎn)后（包括人工流產(chǎn)后）或口服避孕藥物、肥胖、各種其他相關(guān)藥物（如激素替代治療、腫瘤化療藥物、止血藥等）、各種急慢性感染、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、顱內(nèi)外腫瘤或顱腦外傷等。[9]

4.2臨床表現(xiàn)

CVT可為急性、亞急性或慢性起病，癥狀體征主要取決于靜脈（竇）血栓形成的部位、性質(zhì)、范圍以及繼發(fā)性腦損害的程度等因素。對(duì)急性或反復(fù)發(fā)作的頭痛、視物模糊、視乳頭水腫、一側(cè)肢體的無力和感覺障礙、失語、偏盲、癇性發(fā)作、孤立性顱內(nèi)壓增高綜合征，不同程度的意識(shí)障礙或認(rèn)知障礙，以及不明原因的硬腦膜動(dòng)靜脈瘺，均應(yīng)考慮CVT的可能。[9]

4.3D-二聚體輔助診斷

D-二聚體升高可作為CVT輔助診斷的重要指標(biāo)之一，但其水平正常并不能排除診斷CVT。[9]

5.彌散性血管內(nèi)凝血

5.1病因及臨床表現(xiàn)

彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）是眾多疾病復(fù)雜病理過程中的中間環(huán)節(jié)，其主要基礎(chǔ)疾病或誘因包括：嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、病理產(chǎn)科、手術(shù)及外傷等。除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，尚有DIC各期的臨床特點(diǎn)，故臨床表現(xiàn)復(fù)雜且差異很大。A.DIC早期高凝狀態(tài)期，可能無臨床癥狀或輕微癥狀，也可表現(xiàn)血栓栓塞、休克；B.消耗性低凝期以多部位出血為主要臨床表現(xiàn)；C.繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)期：出血更加廣泛且嚴(yán)重，難以控制的內(nèi)臟出血；D.臟器衰竭期可表現(xiàn)肝腎功能衰竭，呼吸循環(huán)衰竭是導(dǎo)致患者死亡的常見原因。[8]

5.2實(shí)驗(yàn)室檢查

DIC的實(shí)驗(yàn)室檢查包括兩方面：一是反映凝血因子消耗的證據(jù)，包括凝血酶原時(shí)間（PT）、部分激活的凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原濃度及血小板計(jì)數(shù)；二是反映纖溶系統(tǒng)活化的證據(jù)，包括纖維蛋白原/纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）、D-二聚體、血漿魚精蛋白副凝固試驗(yàn)。中國(guó)彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)（CDSS）顯示D-二聚體＜5mg/L計(jì)0分，5-＜9mg/L計(jì)2分，≥9mg/L計(jì)3分。[8]

6.妊娠期及產(chǎn)褥期血栓栓塞

6.1風(fēng)險(xiǎn)增加的原因

與非妊娠婦女相比，妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)病率增加，其中分娩后第1周發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高。妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生、發(fā)展與該時(shí)期的生理變化密切相關(guān)，包括雌、孕激素水平升高，凝血系統(tǒng)的改變（凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅹ和纖維蛋白原等促凝血因子增加，抗凝血因子蛋白S、蛋白C等減少），血小板功能活化，血液瘀滯，血管損傷，子宮增大壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈，妊娠期和產(chǎn)后活動(dòng)能力下降等。[5]

6.2癥狀

1）出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹需高度警惕DVT的發(fā)生。
2）出現(xiàn)頸部脹痛、意識(shí)淡漠、頭痛嘔吐等癥狀，需警惕頸靜脈和顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)栓塞。
3）出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、紫紺等癥狀，需警惕PE的發(fā)生。[5]

6.3D-二聚體檢測(cè)

D二聚體水平在妊娠期間普遍升高，排除妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的價(jià)值有限。不推薦D-二聚體作為孕產(chǎn)婦VTE篩查、診斷、預(yù)防或治療的參考指標(biāo)。[5]

7.創(chuàng)傷骨科患者圍手術(shù)期靜脈血栓栓塞癥

VTE是創(chuàng)傷骨科患者的常見并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者圍手術(shù)期死亡的主要原因之一。術(shù)前D-二聚體檢測(cè)陽性患者建議行雙下肢靜脈多普勒超聲檢查。[7]

8.總結(jié)

血栓性疾病的D-二聚體檢測(cè)
（1）VTE低度臨床可能者，推薦血漿D-二聚體檢測(cè)，結(jié)果陰性可排除診斷；年齡>50歲的低度臨床可能的患者，推薦采用年齡校正的D-二聚體臨界值，即“年齡×10μg/L”；惡性腫瘤患者，建議采用年齡校正的D-二聚體臨界值。[4]
（2）通過D-二聚體檢測(cè)對(duì)VTE患者進(jìn)行排除診斷時(shí)，推薦基于高敏微粒凝集定量分析、酶聯(lián)免疫熒光法、酶聯(lián)免疫吸附分析或化學(xué)發(fā)光法等技術(shù)的試驗(yàn)方法。[4]
（3）女性、初發(fā)、無誘因的VTE，推薦根據(jù)停止抗凝治療1個(gè)月后的D-二聚體水平，分析VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估是否延長(zhǎng)抗凝治療時(shí)間。[4]
（4）非骨科的手術(shù)患者（如普通外科、婦科），建議術(shù)后連續(xù)監(jiān)測(cè)D-二聚體以評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)，起始監(jiān)測(cè)時(shí)間不晚于術(shù)后第7天。[4]
（5）活動(dòng)性惡性腫瘤患者，建議連續(xù)監(jiān)測(cè)D-二聚體以評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)。[4]
（6）對(duì)于心、腦血管疾病患者，推薦用D-二聚體預(yù)測(cè)動(dòng)脈血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。[4]

由于D-二聚體各檢測(cè)方法間、檢測(cè)系統(tǒng)間沒有實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，不應(yīng)進(jìn)行不同方法和不同報(bào)告方式之間的數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換和比較；對(duì)同一患者進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)采用來源于相同檢測(cè)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)。[4]

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